Isoniazide 89

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Isoniazide médicaments DESCRIPTION isoniazide (hydrazide d'acide isonicotinique.) Est une première ligne agent puissant antituberculeuse, couramment utilisé en association avec la rifampicine. Pyrazinamide. Éthambutol. INH est maintenant disponible dans le monde entier, son bon marché et généralement bien toléré. Bien que INH montre une légère activité antidépressive, il n'inhibe pas la MAO. Découverte de médicaments anti-dépresseurs IMAO est due à des études sur iproniazide. un complexe étroitement lié qui inhibe la prolifération des mycobactéries aussi, mais il est trop toxique pour être d'usage courant. Il a été suggéré que la MAO action inhibitrice des IMAO s peut être secondaire à un autre facteur qui peut expliquer à la fois l'INH et l'activité d'antidépresseur Iproniazide. Cependant, cette propriété reste indéfini. CLASSIFICATION INDICATION de traitement de la tuberculose. en association avec la rifampicine, pyrazinamide, éthambutol tuberculosis prophylaxie PHARMACOCINÉTIQUE lorsque somministrated per os, l'isoniazide est rapidement et presque complètement absorbé et les concentrations sanguines maximales sont atteintes en environ 1 ou 2 heures. La biodisponibilité est réduite lorsque l'isoniazide est administré avec des aliments ou alluminium de complexes anti-acides, il devrait donc être donnée sur un estomac vide Il diffuse facilement dans tous les fluides corporels (y compris pleural et ascite), les tissus, les organes et les excreta (salive, crachats et fèces). Il traverse le sang du cerveau Barreer quand inflammée. Elle se concentre dans le tissu infecté (y compris les granulomes), même pendant une longue période. Le médicament passe également à travers la barrière placentaire et dans le lait à des concentrations comparables à celles dans le plasma. Isoniazide est 10 lié aux protéines plasmatiques. Il est métabolisé dans le foie par acétylation (voir: polymorphismes NAT2). taux d'acétylation modifie considérablement la demi-vie INH. La demi-vie est plus longue dans le cas de la maladie ou de l'insuffisance epathic. Environ 95 des doses INH sont excrétés dans l'urine en 24 h, principalement sous forme de métabolites (acétyl-INH et l'acide isonicotinique, qui résultent de l'acétylation et l'hydrolyse). Doses ne disposent généralement pas d'être ajusté en cas d'insuffisance rénale, étant donné que l'élimination est largement indépendante de la fonction rénale. De petites quantités sont également excrétés par la salive, les crachats et les fèces. Isoniazide est éliminé par hémodialyse et la dialyse péritonéale. MÉCANISME MOLÉCULAIRE Une fois repris par Mycobacterium tuberculosis, INH nécessite l'activation par la KatG catalase-peroxydase, la conversion INH de sa forme promédicament en une gamme d'espèces réactives bactéricides. NO généré par ce processus contribue directement à l'action antimycobactérienne de INH. couples KatG acyl isonicotinique avec NADH pour former complexe acyl-NADH isonicotinique. Ce complexe se lie étroitement à la réductase protéine porteuse enoyl acyl connu sous le nom InhA. bloquant ainsi le substrat naturel énoyl-AcpM et l'action de la synthase des acides gras. InhA a été démontré que la cible principale de l'INH. Au cours des 10 dernières années, M. tuberculosis dihydrofolate réductase (DHFR) a été pensé aussi une cible de INH, mais une étude de 2010 de façon concluante démontré que DHFR est pas pertinent pour l'activité antituberculeuse de INH. Ce processus inhibe la synthèse de l'acide mycolique, nécessaire à la constitution de la paroi cellulaire mycobactérienne, et explique isoniazide haute spécificité pour les mycobactéries, car aucune autre bactérie utilise l'acide mycolique pour sa paroi cellulaire. INH inhibe complexe catalase-peroxydase (le ENZIME d'activation), améliorant ainsi les possibilités ROS endommager la cellule. Exposition à l'INH provoque une perte de résistance aux acides et réduit le méthanol fraction extraible lipidique. Isoniazide est bactéricide à mycobactéries à division rapide, mais est bactériostatique si le mycobacterium est à croissance lente. concentration bactériostatique minimale est 0,025 à 0,05 g / ml. Les bactéries se divisent une ou deux fois avant que le processus de multipling est terminée. Isoniazide est hautement spécifique de mycobactéries pour inhiber la croissance d'autres micro-organismes il faut une concentration d'environ 500 g / ml. Mycobacterium kansasii est généralement sensible à l'isoniazide, mais MIC doit être vérifié avant de commencer tout traitement. Isoniazide pénètre facilement la paroi cellulaire mycobactérienne, afin d'être beaucoup plus performante que la rifampicine. activation PHARMACOGÉNOMIQUE INH nécessite acétylation epathic. Il existe deux formes de l'enzyme arilamine N-acétyl-transférase (NAT2), un rapide et lent, de sorte que certains patients métabolisent le médicament plus rapidement que d'autres. Environ 35 allèles de NAT2 ont été caractérisés, même si la plupart d'entre eux ne sont pas en corrélation avec la variation cliniquement significative. La transmission est récessive Autosomical. Par conséquent, la demi-vie est bimodale avec des pics à 1 heure et 3 heures (la population des États-Unis). Environ 50 des noirs et des Caucasiens sont inactivateurs lents la majorité des Inuits et les Asiatiques sont des inactivateurs rapides. La demi-vie dans le acétyleurs rapide est de 1 à 2 heures, tandis que dans acétyleurs lents, il est 2 à 5 heures. demi-vie peut être prolongée dans la maladie du foie. taux d'acétylation n'a pas été démontré à modifier de façon significative l'efficacité de l'isoniazide. Cependant, l'acétylation lente peut conduire à des concentrations sanguines plus élevées avec l'administration chronique du médicament, avec un risque accru de toxicité. (Voir aussi). Des études récentes suggèrent que la détermination du génotype NAT2. pourrait être cliniquement utile dans l'évaluation des patients à risque élevé de développer ADR s induite par INH EFFETS SECONDAIRES Les effets indésirables comprennent des éruptions cutanées, des tests de la fonction hépatique anormale, l'hépatite, l'anémie sidéroblastique (p450 est nécessaire pour la synthèse de la porphyrine), élevé anion gap acidose métabolique, neuropathie périphérique, de légers effets du système nerveux central. Isoniazide inhibe le système P450, qui peut causer de nombreuses interactions pharmacologiques (phénytoïne, disulfiram, paracétamol, carbamazépine, kétoconazole, théophylline, acide valproïque, vitamines) Depuis INH inhibe cyt P450, son supposé de promouvoir l'efficacité des contraceptifs. Cependant, il est souvent associée à la rifampicine, qui est kown pour induire cyt P450. D'autres moyens de contrôle des naissances doivent être utilisés lorsque sous traitement. TOXICITÉ neuropathie périphérique et les effets du système nerveux central sont dus à la pyridoxine (vitamine B6) l'épuisement. mais sont rares à des doses de 5 mg / kg. Isoniazide se lie à pyridoxal-5-phosphate, la forme active de pyridoxine, pour former des hydrazones - pyridoxal INH. Pyridoxal-5-phosphate est un cofacteur pour l'acide glutamique décarboxylase et de GABA-transaminase dans la voie de synthèse du GABA. les résultats de surdosage INH en diminution de pyridoxal-5-phosphate, une diminution de la synthèse de GABA, augmentation de l'excitabilité cérébrale, et des convulsions. névrite optique et l'atrophie peut se produire, ainsi que les spasmes musculaires, ataxie, paresthésie et encéphalopathie toxique. La co-ingestion d'éthanol potentialise la toxicité en améliorant la dégradation de la pyridoxine phosphorylée. situations à haut risque tels que le diabète, l'urémie, l'alcoolisme, la malnutrition, - infection VIH, la grossesse et l'épilepsie peuvent avoir besoin d'une supplémentation en pyridoxine (1050 mg / jour). INH peut induire des troubles psychotiques. Maux de tête, manque de concentration, le gain de poids, une mauvaise mémoire, et la dépression ont tous été associés à l'utilisation de l'isoniazide. Tous les patients et les travailleurs de la santé devraient être conscients de ces effets indésirables graves, surtout si la pensée ou le comportement suicidaire sont soupçonnés. Hépatotoxicité INH est métabolisé par le foie principalement par acétylation et déshydrazination, dans une variété de produits qui comprennent acetylhydrazine, un hepatotoxin puissant. Ces métabolites sont excrétés dans l'urine. Avec l'administration à long terme à des doses thérapeutiques, INH peut causer des lésions hépatiques cliniquement significative 1 des patients et des taux d'enzymes hépatiques élevées dans 10-20 des patients. Hépatotoxicité peut être évité avec une surveillance clinique étroite du patient. les effets toxiques de l'INH résultent également de l'inhibition de la lactate déshydrogénase, une enzyme qui convertit le lactate en pyruvate et de l'inhibition du cytochrome P450. des études pharmacogénétiques suggèrent que les patients atteints de certains génotypes du cytochrome P450 peuvent être plus prédisposés à hépatotoxicité. Des études in vitro sur diverses lignées de cellules animales démontré que INH toxicité résulte de l'induction de l'apoptose avec une perturbation associée du potentiel de membrane et de l'ADN mitochondrial des cassures de brins. RESISTANCE In vitro mycobactéries à croissance bientôt développer une résistance à l'isoniazide, même si elle est traitée avec des doses élevées, mais pas de résistance croisée. Le passage de micro-organismes sensibles aux résistants peut prendre quelques semaines de monothérapie isoniazide. Le mécanisme de résistance la plus courante consiste en une mutation de la catalase-peroxydase (katG) qui réduit son activité, empêchant promédicament convertion sous sa forme activée. Un autre mécanisme implique une mutation faux-sens des gènes bactériens inhA et KASA, impliquée dans la synthèse des acides mycoliques. NADH mutations dehidrogenase provoquent une résistance à l'isoniazide aussi. LES RÉFÉRENCES